1- Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp: attention aux interactions avec d'autres molécules.

Nom: Comfortis
Molécule active: spinosad
Antiparasitaire efficace 1 mois sur les puces.
Particularités: inhibiteur de la P-gp, des précautions doivent être prises avec ce nouveau produit.!

Pfizer vient d'obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un antiparasitaire d'un nouveau genre: le Comfortis.
Ce sont des comprimés à base de spinosad (une molécule dérivée de la fermentation d'un champignon microscopique), destinés aux chiens pour le traitement et la prévention des infestations par les puces.
Le comprimé contenant du spinosad est le premier produit administré par voie orale qui agit aussi longtemps (1 mois) et si rapidement sur les puces adultes.
On peut donc penser qu'il va être promis à un bel avenir.
D'autant plus que son action sur les puces est différentes des autres spécialités de cette catégorie:
La substance active intervient sur un site spécifique du récepteur d’acétylcholine, distinct de celui des autres insecticides. Le spinosad est le seul insecticide agissant avec ce mode d’action.

Le résumé des caractéristiques publié par l'Union Européenne met en garde sur son utilisation [12]:

• " 4.8 Interactions médicamenteuses et autres
  Le spinosad s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P ou PGP. Le spinosad est donc susceptible d’interagir avec d’autres substrats (par ex. digoxine, doxorubicine) et pourrait potentialiser les effets indésirables de ces molécules ou compromettre leur efficacité.
  Les rapports post-commercialisation, suite à l’utilisation concomitante hors-AMM de doses élevées d’ivermectine et de Comfortis, ont fait état de tremblements/secousses musculaires, salivation/hypersyalie, convulsions, ataxie, mydriase, cécité et désorientation chez les chiens. "

Présenté comme le produit miracle sans aucun effet indésirable, il est bon de connaître ses défauts car des précautions doivent être observées en cas d'utilisation.
Rappel:
Une molécule peut être substrat (elle interagit avec MDR1), elle peut être inhibitrice (elle diminue l'action de la P-gp), ou elle peut être inductrice (elle renforce l'action de la P-gp).
Parfois, une même molécule peut avoir 2 actions: substrat et inhibitrice, c'est le cas de l'ivermectine. Ce qui explique pourquoi elle est tellement dangereuse pour nos chiens. Et la molécule peut aussi être à la fois substrat et inductrice. Dans ce dernier cas, elle est capable de perturber le fonctionnement des cellules nerveuses, mais comme elle renforce la barrière protectrice, son action est largement diminuée.

Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp synthétisée par MDR1, mais n'a pas d'action sur les cellules nerveuses.
C'est la conclusion des études américaines sur le sujet:
"The findings suggest that spinosad, acting as a P-gp inhibitor, increases the risk of ivermectin neurotoxicity by inhibiting secretion of ivermectin to increase systemic drug levels and by inhibiting P-gp at the blood-brain barrier."[13].

Etant inhibiteur, il va favoriser le passage dans le système nerveux central (le CNS) des molécules indésirables (s'il y en a à ce moment-là dans l'organisme du chien, bien sûr) en diminuant l'action de la P-gp.
Il est donc très important, vital même, de ne pas donner à nos chiens un comprimé de Comfortis en même temps qu'un médicament contenant une molécule qui serait, elle aussi, substrat de la P-gp.
Concernant les chiens hétérozygotes pour la mutation (+/-), le spinosad peut avoir une influence non négligeable en augmentant considérablement la perméabilité de la BHE à des molécules auxquelles le chien était jusqu'alors insensible aux doses thérapeutiques normales.

Elément important à prendre en considération: La molécule de spinosad reste très longtemps dans l'organisme.
Si la substance active du Comfortis est assimilée très rapidement: concentration plasmatique maximale atteinte en 2 à 4 heures. Elle reste très longtemps dans l'organisme: la demi-vie (temps au bout duquel la moitié du médicament a été éliminé ) du spinosad varie entre 101 et 162 heures, soit pratiquement 1 semaine. Des valeurs qui doivent être réévaluées chez les chiens homozygotes pour MDR1.
En effet, si la P-gp empêche l'entrée des molécules indésirables dans le SNC, elle en facilite l'évacuation hors de l'organisme (reins notamment) chez les chiens normaux.
Une P-gp non fonctionnelle aura une action inverse: elle laisse filtrer dans le SNC les molécules chimiques, et elle ne facilite plus l'élimination de ces molécules: elle les retient chez les chiens MDR1 (+/-) ou (-/-).
Ce temps de 7 jours pour atteindre la demi-vie de la molécule doit peut-être alors être porté à 10 jours, ou plus.
Ce qui fragilise l'organisme du chien pendant toute cette période si jamais il est mis en présence de molécules potentiellement dangereuses: ivermectine, et autres molécules identifiées pour interagir avec MDR1.

En conclusion:

2 caractéristiques (spinosad inhibe la P-gp et persistance dans l'organisme très longue) à prendre en considération si vous souhaitez l'utiliser avec votre chien.
La potentialisation des effets néfastes de différentes molécules étant le danger le plus difficile à écarter.
C'est en ce sens qu'il faut comprendre la mise en garde du RCP du produit. A lire les informations données sur quelques sites internet spécialisés sur l'animal de compagnie, j'ai l'impression que la mise en garde a été proprement oubliée.

 

Bonnes pratiques:
N'hésitez pas à discuter avec votre vétérinaire traitant des précautions à prendre avant d'initier un traitement chez un chien homozygote pour la mutation. Par précaution, et par sagesse, la même pratique pourra être adoptée pour les chiens hétérozygotes pour la mutation.
En fonction des circonstances, la dose pourra être adaptée, fractionnée, réduite, ou, éventuellement, une alternative thérapeutique pourra être proposée par le vétérinaire.