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DANGER

MDR1 et la sensibilité médicamenteuse chez certains chiens de type colley.

Avec l'arrivée de l'Ivermectine au début des années 1980 (produit principalement utilisé en production bovine), les vétérinaires ont été tentés d'utiliser cette molécule chez le chien comme antiparasitaire en raison de sa simplicité d'emploi et de son faible coût.
C'est alors, qu'en 1983, deux courtes informations aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont révélé l'apparente sensibilité à la molécule de l'Ivermectine chez les colleys et races parentes. (*1)

En effet, la dose de 0,40 mg/kg de poids est recommandée chez le chien en général lors du recours à ces traitements antiparasitaires. Cependant, chez certains colleys, une dose de 0,10 mg/kg de poids pouvait entraîner une intoxication voir la mort de l'animal. (*1)
En 2001 des chercheurs de l'Université de Washington ont découvert la cause de la sensibilité à de nombreux médicaments chez les races de type collie.

Les chiens sensibles présentent une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Lorsque le gène MDR1 n'est pas fonctionnel, certaines substances médicamenteuses vont s'accumuler dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu'à provoquer un coma, voir la mort de l'animal. (2*)

Un défaut dans la barrière hématoméningée :

A la frontière entre les vaisseaux sanguins et le tissu nerveux, le transporteur MDR1 représente une barrière fonctionnelle de protection pour le cerveau (voir schéma ci-dessous) :

(Schéma traduit en français tiré d'un article de l'université de Giessen http://www.uni.giessen.de)

Le transporteur MDR1 se trouve normalement sur la surface des cellules endothéliales. Ce sont des cellules qui revêtent l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins.
Sur le schéma (A) le transporteur MDR1 joue le rôle de barrière afin que l'antiparasitaire (ivermectine) ou autre substance médicamenteuse qui se trouve dans les capillaires méningés ne passe pas dans le tissu nerveux.
Sur le schéma (B) un défaut génétique anéanti cette fonction protectrice dans le gène MDR1 ce qui fait que les substances médicamenteuses vont pourvoir passer sans encombre des capillaires au tissu nerveux.
Les animaux présentant cette déficience du gène MDR-1 vont alors présenter de graves troubles neurologiques.

Au coeur de la cellule, la mutation MDR1:

D'autres molécules :

Les médicaments qui peuvent passer la barrière hématoméningée en cas de déficience du gène MDR1 sont nombreux. Les plus connus pour être dangereux chez nos chiens sont l'ivermectine (antiparasitaire) et le lopéramide (antidiarrhéique) commercialisé sous le nom d'Imodium ou de Lopéral. Il ne faut surtout pas les utiliser chez les Colleys et les races concernées par la mutation MDR1.

La protéine P-glycoprotéine est un transporteur médicamenteux qui véhicule les molécules chimiques des médicaments. Si, dans leur majorité, les molécules utilisant la protéine P-glycoprotéine codée par le gène MDR1 sont connues, toutes ne sont pas pour autant dangereuses pour nos animaux..

Sont listées ci-dessous les molécules qui utilisent cette protéine. Certaines sont connues et dangereuses (en rouge). D'autres doivent faire l'objet de précautions, notamment lors d'une anesthésie. Et d'autres, bien que pouvant être suspectées de nocivité chez un animal homozygote ou même seulement hétérozygote pour MDR1, n'ont été l'objet d' aucun rapport médical d'accident ou d'intolérance. Le doute subsiste donc à leur sujet.
Une université de l'Etat de Washington dresse un état de la situation en se basant sur les rapports émis à ce sujet par les services de santé. Nous avons réalisé une synthèse des données publiées par ces sites et disponibles sur internet, et en classant les produits incriminés selon leur degré de dangerosité.

Tableau mis à jour le 01-07-2007
Molécule	Commentaire
Molécules connues pour avoir posé problème avec MDR1: Dangereuses, ou pouvant l'être
Ivermectine agent antiparasitaire Doramectine Abamectine	1ère génération de lactones macrocycliques (molécules anti-parasitaires) isolées à partir des produits de fermentation d'un actinomycète (champignon microscopique): Streptomyces avermitilis. L'ivermectine causera la toxicité neurologique chez les chiens qui sont homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -) et peut être toxique chez les chiens qui sont heterozygotes pour la mutation (+ / -). Font partie de la même famille, l'Abamectine, la Doramectine, l'Eprinomectine et la Sélamectine (voir plus bas pour cette dernière)
Loperamide (ImodiumTM ; lopéral) agent antidiarrhéique	Cette drogue causera la toxicité neurologique aux doses normales de traitement de la diarrhée chez les chiens ayant la mutation MDR1. Cette drogue devrait être évitée chez tous les chiens concernés par la mutation MDR1.
Milbemycine agent antaparasitiaire (Milbemax, Interceptor, Sentinel, Program) Moxidectine agent antaparasitiaire employé chez les bovins, ovins, équins	Les milbémycines correspondent à la seconde génération de lactones macrocycliques à activité andotectocide. Elles comprennent la moxidectine obtenue par modification chimique de la némadectine. La moxidectine est utilisée chez les bovins, ovine et equins. La milbémycine oxime est produite par fermentation de streptomyces hygroscopius et entre dans la composition d'antiparasitaires pour les chiens et les chats. Cette molécule est décrite pour être sûre si elle est scrupuleusement utilisée aux doses prescrites. Le fabriquant du Milbémax le précise dans la notice accompagnant le produit. Il faut donc utiliser ce produit avec la plus grande précaution. Le principe de précaution nous incitant à dire qu'il est souhaitable d'utiliser un autre produit du marché. A noter que l'ANMV (voir ci-dessous) dans son avis CNPV-07 du 29-06-2005 en déconseille l'utilisation chez les femelles gestantes ou allaitantes. L'innocuité n'étant pas démontrée. Il faut rappeler que les essais sur les chiots n'ont pas été réalisés. Or, la famille des Avermectine a la particularité de persister longtemps dans l'organisme.
Acepromazine agent de tranquillisant et de pré-anesthésie (Calmivet, Vetranquil)	Substance utilisée pour ses propriétés sédatives. Chez les chiens concernés par la mutation MDR1, l'acepromazine cause une sédation plus profonde et plus prolongée. Nous recommandons de réduire la dose de 25% chez les chiens heterozygotes pour la mutation MDR1 (+ / -) et de 30-50% chez les chiens homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -).
Butorphanol analgésique et agent de pré-anesthésie	Semblable à l'acepromazine, le butorphanol tend à causer une sédation plus profonde et plus prolongée chez les chiens concernés par la mutation MDR1. Nous recommandons de réduire la dose de 25% chez les chiens heterozygotes pour la mutation MDR1 (+ / -) et de 30-50% chez les chiens homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -).
Vincristine, Vimblastine, Doxorubicine agents de chimiothérapie	Il s'avère que les chiens concernés par la mutation MDR1 sont plus sensibles à ces drogues. La probabilité d'avoir une réaction défavorable est plus grande. Pour réduire cette probabilité de toxicité accrue chez ces chiens (+ / - ou - / -), nous recommandons de réduire la dose de 25-30% et de surveiller soigneusement ces animaux.
Molécules supposées sans risque avec MDR1
Selamectine agent antaparasitiaire	Autre molécule de la famille des Avermectines, la sélamectine diffère toutefois dans sa fabrication qui est semi-synthétique. Elle ne semble pas avoir d'effet indésirables sur les chiens concernés par la mutation MDR1. Le Stronghold, par exemple, est produit à partir de la sélamectine.
Cyclosporine agent immunosuppressif Digoxin drogue cardiaque Doxycycline drogue antibactérienne	Aucun rapport faisant état d'une sensibilité accrue chez les chiens concernés par la mutation MDR1 par rapport aux chiens "normaux " n'a été rédigé. Par conséquent, nous ne recommandons pas de changer les dosages pour des chiens concernés par la mutation MDR1, mais nous recommandons une surveillance thérapeutique lors de l'utiliastion de cette drogue.
Morphine, buprenorphine, fentanyle analgésiques ou médicaments de la douleur	Aucun rapport faisant état d'une sensibilité accrue chez les chiens concernés par la mutation MDR1. Nous n'avons pas de recommandations spécifiques quant à un dosage particulier pour ces drogues pour les chiens concernés par la mutation MDR1
Toutes les données ci-dessus sont issues d'une compilation réalisée par The Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory - Washington State University - Des données librement consultables en cliquant ici Au sujet de la Milbémycine: L'ANMV a émis un avis à son sujet. La mise en garde concernant les femelles gestantes qui a été rajoutée ici ne provient donc pas de l'université de Washington
Molécule	Spécialité	Classe pharmacologique
Autres molécules pouvant être liées à MDR1, mais pour lesquelles aucune information particulière n'a été publiée
Dexamethasone	Stéroïdes-glucocorticoïdes
Erythromicine Gerpafloxacine Sparfloxacine	Antibiotiques	Macrolides Quinolones
Paclitaxel Dactinomicine Mitoxantrone	Anticancéreux	Citostatiques Citostatiques taxones Vinca alcaloïdes
Phénitoïne	Antiépileptiques	Hydantoïnes
Digoxin Digitoxine Quinédine Diltiazem V érapamil	Cardiovasculaire	Digitaliques Antiarythmique Vasodilatateur, antiischémique
Oestradiol	Gynéco-obstétrique	Oestrogènes
Cimétidine ranitidine Dompéridone Ondansetron	Gastroentérologie	Antiulcéreux Antihistaminiques H2 Antivomitifs Antidiarrhéiques
(Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de) (Le point vétérinaire/n°251/décembre 2004) (PNAS Table 4 P-glycoproéine substrate drugs August 10, 2004 Vol 101 n°32 11729)
Si vous devez faire anesthésier votre chien: Recourir à une anesthésie gazeuse n'est pas toujours possible. Parce que le vétérinaire n'est peut-être pas équipé, ou parce que la raison de l'anesthésie du chien l'empêche, comme la nécessité d'un détartrage par exemple. Il faut absolument discuter avec le vétérinaire de la possible sensibilité à l'anesthésie de votre chien (voir plus haut les remarques faites au sujet des agents de pré-anesthésie). Nous ne pouvons que vous conseiller de faire tester votre chien pour MDR1. GENINDEXE est le meilleur laboratoire français, en tarifs comme en prestations offertes à ses clients. Toutes les informations utiles concernant les différents laboratoires sont mentionnées sur la page que vous afficherez en cliquant ici. Tél : 05.46.30.69.66 - Fax : 05.46.30.69.68 www.genindexe.com   -   contact@genindexe.com

 

L'ivermectine est dangereuse pour nos Colleys...et pour d'autres animaux auxquels on ne pense peut-être pas.. Pour l'écologie des pâturages, ou une mise en cause de l'ivermectine, cliquez ici Cette remarque relève peut-être de l'anecdote, mais surveillez vos chiens si vous vous promenez dans des chemins fréquentés par des chevaux. Empêchez les de manger les excréments qui ne manqueront pas de joncher le sol.

Un site à visiter régulièrement, l'ANMV:

L’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) est une instance publique scientifique autonome à compétences administratives, créée au sein du Centre national d’études vétérinaires et alimentaires (CNEVA) par la loi du 10 février 1994 et transférée, avec le CNEVA, au sein de l'AFSSA par la loi de juillet 1998.
L'ANMV est chargée en particulier de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments vétérinaires

La Pharmacovigilance Vétérinaire

Quelques chiffres

En 2003 des prélèvements ont été réalisés chez 25 chiens lors d'une rencontre nationale d'élevage du club du colley en France et dans la clientèle canine. Les prélèvements envoyés à l'Université de Washington ont permis de déterminer la prévalence de l'anomalie génétique dans un échantillon du cheptel des colleys français. Les résultats obtenus confirment que 48 % des colleys français sont sensibles et que 80 % des reproducteurs peuvent transmettre l'anomalie génétique à leur descendance.

MDR1 défectueux, héritage et élevage :

• Parlons génétique: Chromosomes homologues
  
  
• Parlons génétique: Transmission des allèles
  
  

On évoquera ici de façon sommaire les mécanismes de transmission héréditaire de la mutation du gène MDR1.
Cette mutation génétique se transmet selon le mode autosomal récessif:

• Autosomal = Non lié au sexe. Ce sont toutes les paires de chromosomes qui ne participent pas à la détermination sexuelle.
• Caractère récessif = Les 2 gènes sont nécessaires pour exprimer la caractéristique génétique.

Tout chien qui présente une maladie, ou anomalie, à caractère récessif doit avoir reçu le gène défectueux de chacun de ses 2 parents. Il existe donc de nombreux porteurs sains de l'allèle muté (Voir le cours de génétique).

L'échiquier de Punnett permet de visualiser immédiatement les différentes possibilités.

MDR1
		Non porteuse (+)	Porteuse (-)
	Non porteur (+)	(+ +) Sain	(+ -) Porteur sain
	Porteur (-)	(- +) Porteur sain	(- -) Atteint

En ce qui concerne le gène MDR1, il peut recevoir soit l'allèle normal (+), soit l'allèle muté (-), responsable de la sensibilité aux médicaments. Il y a donc 3 possibilités différentes. Si le chien reçoit deux copies (+), il ne sera pas atteint (chien sain). S'il reçoit l'allèle (+) et l'allèle (-), il sera porteur de la mutation mais pas atteint (porteur asymptomatique). S'il reçoit les deux allèles (-), il sera atteint.

En résumé:

• 25% de chiens montreront une sensibilité aux médicaments cités ci-dessus. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles mutés du gène MDR1.
• 50% seront des porteurs sains. Ils transmettront la mutation, mais n'exprimeront pas le défaut. Ce sont les chiens porteurs d'un allèle muté et d'un allèle sain.
• 25% seront sains. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles sains.
  

Par l'exemple:

Dans l'illustration ci-dessous, un exemple d'une famille de colleys de pure race. La mère a été testée par prise de sang et est de génotype MDR-1 (+/-). Elle a été croisée avec un étalon de génotype inconnu. Parmi les descendants, on retrouve le génotype (+/+), le génotype (-/-) et deux fois le génotype (+/-). Le génotype de l'étalon peut ainsi être déterminé sans devoir pratiquer de test génétique. On saura d'emblée qu'il est (+/-). Cet exemple nous démontre également que par le mariage (+/-) x (+/-) on retrouvera dans la descendance un homozygote (-/-) une probabilité dans un tel cas de 25 %.

Et dans les chiffres:

Une étude portant sur 4000 chiens (dont 263 colleys) a été réalisée par le Veterinary Genetics Laboratory (Ecole de médecine vétérinaire de l'université de Californie) montrant que le gène mutant est extrêmement répandu au sein de la race Colley.

• Colleys sains (+ +): 22%
• Colleys porteurs sains (+ -): 46,8%
• Colleys atteints (- -): 31,2%

Nos références

(*1) Le point vétérinaire/n°251/décembre 2004)
(*2) Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de
(*4) PNAS Table 4 P-glycoproéine substrate drugs August 10, 2004 Vol 101 n°32 11729