1- Le spinosad (molécule active du Comfortis), est un substrat de la P-gp. Le Comfortis doit être utilisé avec précaution.

Le dossier MDR1 proposé par Collie-online, cliquez ici

Races concernées par MDR1:
Colley (poil long et ras), Australian Shepherd, English Shepherd, Old English Sheepdog, Shetland, Berger Blanc Suisse, Wäller, Silken Windhound, McNab, Longhaired Whippet, Australian Shepherd miniature.

Résumé de l'alerte:

Nom: Comfortis
Molécule active: spinosad
Antiparasitaire efficace 1 mois sur les puces.
Particularités: inhibiteur de la P-gp, des précautions doivent être prises avec ce nouveau produit.!

Cet antiparasitaire d'un nouveau genre est destiné aux chiens pour le traitement et la prévention des infestations par les puces.
La molécule active, le spinosad, a 2 caractéristiques avec lesquelles il faut tenir compte avant de donner un comprimé de Comfortis à vos chiens.

• 1- Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp synthétisée par MDR1. Le spinosad est donc susceptible d’interagir avec d’autres substrats (voir la liste des substrats de la P-gp dans le dossier MDR1) et pourrait potentialiser les effets indésirables de ces molécules.
  
  
• 2- La molécule de spinosad reste très longtemps dans l'organisme: jusqu'à 1 semaine chez un chien au profil MDR1 normal, plus longtemps chez les autres.

1- Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp: attention aux interactions avec d'autres molécules.

Pfizer vient d'obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un antiparasitaire d'un nouveau genre: le Comfortis.
Ce sont des comprimés à base de spinosad (une molécule dérivée de la fermentation d'un champignon microscopique), destinés aux chiens pour le traitement et la prévention des infestations par les puces.
Le comprimé contenant du spinosad est le premier produit administré par voie orale qui agit aussi longtemps (1 mois) et si rapidement sur les puces adultes.
On peut donc penser qu'il va être promis à un bel avenir.
D'autant plus que son action sur les puces est différente des autres spécialités de cette catégorie:
La substance active intervient sur un site spécifique du récepteur d’acétylcholine, distinct de celui des autres insecticides. Le spinosad est le seul insecticide agissant avec ce mode d’action.

Le résumé des caractéristiques publié par l'Union Européenne met en garde sur son utilisation [1]:

• " 4.8 Interactions médicamenteuses et autres
  Le spinosad s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P ou PGP. Le spinosad est donc susceptible d’interagir avec d’autres substrats (par ex. digoxine, doxorubicine) et pourrait potentialiser les effets indésirables de ces molécules ou compromettre leur efficacité.
  Les rapports post-commercialisation, suite à l’utilisation concomitante hors-AMM de doses élevées d’ivermectine et de Comfortis, ont fait état de tremblements/secousses musculaires, salivation/hypersyalie, convulsions, ataxie, mydriase, cécité et désorientation chez les chiens."

Présenté comme un produit sans effet indésirable, il est bon de connaître ses défauts car des précautions doivent être prises en cas d'utilisation avec vos chiens.
Rappel:
Une molécule peut être substrat (elle interagit avec la P-gp et va pénétrer dans le SNC), elle peut être inhibitrice (elle diminue l'action de la P-gp), ou elle peut être inductrice (elle renforce l'action de la P-gp).
Parfois, une même molécule peut avoir 2 actions: substrat et inhibitrice, c'est le cas de l'ivermectine. Ce qui explique pourquoi elle est tellement dangereuse pour nos chiens. Non seulement la molécule d'ivermectine a les caractéristiques chimiques pour pénétrer dans le SNC, mais en plus elle inhibe la barrière le protégeant des xénobiotiques. Ce qui provoque une accumulation rapide de molécules d'ivermectine dans le SNC, avec les conséquences que nous connaissons.
La molécule peut aussi être à la fois substrat et inductrice. Dans ce dernier cas, elle est capable de perturber le fonctionnement des cellules nerveuses, mais comme elle renforce la barrière protectrice, son action est largement diminuée.

Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp synthétisée par MDR1, mais n'a pas d'action sur les cellules nerveuses.
C'est la conclusion des études américaines sur le sujet:
"The findings suggest that spinosad, acting as a P-gp inhibitor, increases the risk of ivermectin neurotoxicity by inhibiting secretion of ivermectin to increase systemic drug levels and by inhibiting P-gp at the blood-brain barrier."[2].

Scanning electron micrographs of Saccharopolyspora spinosa show the spiny surface
of the actinomycete (left) and a transectional view of the vegetative stage (right).
(University of Minnesota)
Surface épineuse de la bactérie (à gauche) - Coupe longitudinale de la bactérie (à droite)

Etant inhibiteur, il va favoriser le passage dans le système nerveux central (le CNS) des molécules indésirables (s'il y en a à ce moment-là dans l'organisme du chien, bien sûr) en diminuant l'action de la P-gp.
Il est donc très important, vital même, de ne pas donner à vos chiens un comprimé de Comfortis en même temps qu'un médicament contenant une molécule qui serait, elle aussi, substrat de la P-gp.
Concernant les chiens hétérozygotes pour la mutation (+/-), le spinosad peut avoir une influence non négligeable en augmentant considérablement la perméabilité de la BHE à des molécules auxquelles le chien était jusqu'alors insensible aux doses thérapeutiques normales.

2- La molécule de spinosad reste très longtemps dans l'organisme.

Si la substance active du Comfortis est assimilée très rapidement: concentration plasmatique maximale atteinte en 2 à 4 heures, elle reste très longtemps dans l'organisme. La demi-vie (temps au bout duquel la moitié du médicament a été éliminé) du spinosad varie entre 101 et 162 heures, soit pratiquement 1 semaine. Des valeurs qui doivent être réévaluées chez les chiens hétérozygotes et homozygotes pour MDR1.
En effet, si la P-gp empêche l'entrée des molécules indésirables dans le SNC, elle en facilite l'évacuation hors de l'organisme (reins notamment) chez les chiens au profil MDR1 normal.
Une P-gp non fonctionnelle aura une action inverse: elle laisse filtrer dans le SNC les molécules chimiques, et elle ne facilite plus l'excrétion hors de l'organisme de ces molécules : elle les retient chez les chiens MDR1 (+/-) ou (-/-).
Cette durée de 7 jours pour atteindre la demi-vie de la molécule se trouvera augmentée chez les chiens au profil MDR1 muté ou partiellement muté.
Ce qui fragilise l'organisme du chien pendant toute cette période si jamais il est mis en présence de molécules potentiellement dangereuses: ivermectine, et autres molécules identifiées pour interagir avec MDR1.

En conclusion:

2 caractéristiques (spinosad inhibe la P-gp et persistance dans l'organisme très longue) à prendre en considération si vous souhaitez l'utiliser avec votre chien.
La potentialisation des effets néfastes de différentes molécules étant le danger le plus difficile à écarter.
C'est en ce sens qu'il faut comprendre la mise en garde du RCP du produit. A lire les informations données sur quelques sites internet spécialisés sur l'animal de compagnie, j'ai l'impression que la mise en garde a été proprement oubliée.

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Un Kit MDR1 est proposé en téléchargement afin de mieux sensibiliser les propriétaires de chiens des races concernées par MDR1

Il est composé de 4 pages au format pdf pour expliquer la mutation MDR1 (2 pages), d'une 3ème page avec une liste de vermifuges, bons et mauvais, pour nos chiens. La 4ème page contenant 2 étiquettes d'avertissement.
L'éleveur peut imprimer le kit et donner les documents à ses clients. Les pages 3 et 4 sont à découper et glisser dans le carnet de santé du chien. Tout possesseur d'un chien d'une race concernée peut télécharger ce kit pour son usage personnel. En abuser est sans danger, au contraire, il est même souhaitable de le diffuser.
A noter:
Le kit contient les 3 documents cités ci-dessus pour un téléchargement complet en un seul clic de souris. Chaque document reste toutefois disponible individuellement permettant un téléchargement unitaire et ciblé.

Bonnes pratiques:
N'hésitez pas à discuter avec votre vétérinaire traitant des précautions à prendre avant d'initier un traitement chez un chien homozygote pour la mutation. Par précaution, et par sagesse, la même pratique pourra être adoptée pour les chiens hétérozygotes pour la mutation.
En fonction des circonstances, la dose pourra être adaptée, fractionnée, réduite, ou, éventuellement, une alternative thérapeutique pourra être proposée par le vétérinaire.

[1] Résumé des Caractéristiques dyu Produit (RCP) http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/2011021195591/anx_95591_fr.pdf
[2] Pharmacokinetic Interaction of the Antiparasitic Agents Ivermectin and Spinosad in Dogs http://dmd.aspetjournals.org/content/39/5/789.abstract
Published online before print February 14, 2011

Collie-online 12/08/2011

Collie online vous remercie pour votre fidélité.