Collie online - Le Colley - Les couleurs du Colley - Mise à jour: 09/07/2016 - 17:45

 

Surdité et pigmentation.

 

Résumé :

Toutes races confondues, la surdité touche en moyenne entre 0,1 à 3% des chiens.
Une grande diversité de causes la provoque. Parmi celles-ci, la surdité héréditaire congénitale en particulier s'impose comme étant un problème majeur de différentes races où la pigmentation blanche prédomine. Les progrès réalisés depuis 2006 sur la génétique des couleurs permettent de mieux comprendre les causes amenant cette forme de surdité héréditaire congénitale qui est de type cochléo-sacculaire (CS).
Aussi appelée dysgénésie de Scheibe [30], cette pathologie est due à l'absence de mélanocytes dans la strie vasculaire du canal cochléaire provoquant sa dégénérescence, puis celle de l'ensemble du système de transduction des vibrations sonores en influx nerveux de l'oreille interne (Cochlée).
Les allèles récessifs du locus S (Spotting) et l'allèle dominant du locus M (Merle) lui sont associés.
La prévalence de surdité chez les chiens homozygotes pour l'allèle M (double-merle) est 3 à 15 fois plus élevée que chez les chiens hétérozygotes [27].
Cependant, le double-merle entraînant de nombreux problèmes supplémentaires de santé (cécité notamment), le choix est de plus en plus fréquemment fait par les clubs de race d'interdire de tels mariages. Une sage décision dans le respect de la santé animale dont nous ne pouvons que nous réjouir.
La seconde grande cause génétique de surdité vient du locus S et de son allèle sw (Extreme White).
Izabella Baranowska Körberg et Elisabeth Sundström [3] ont poursuivi les études faites par Elinor Karlsson [7] sur les mutations du gène MITF.
Après avoir mesuré l'activité transcriptionnelle du gène MITF-M en fonction de 4 mutations identifiées sur celui-ci, elles montrent que ces mutations influencent l'activité de MITF-M de manière additive conduisant à une réduction d'activité de 75% en présence de l'allèle blanc extrême (sw) par rapport à un gène MITF-M sans mutation.
"A Simple Repeat Polymorphism in the MITF-M Promoter Is a Key Regulator of White Spotting in Dogs", écriront-elles en titre de leur étude publiée en août 2014 [3].
MITF régule la différenciation, la migration et la survie des mélanocytes dérivés de la crête neurale au cours de l'embryogenèse. Les mélanocytes sont présents dans différents tissus comme la peau, mais aussi dans des muqueuses, les méninges, l’arbre trachéo-bronchique, l’uvée (membrane moyenne de l'œil, pigmentée et vasculaire, comprenant la choroïde, le corps ciliaire et l'iris), les glandes parathyroïdes, le coeur et dans la strie vasculaire cochléaire de l’oreille interne.
L'absence de mélanocytes dans la strie vasculaire cochléaire est cause de surdité neurosensorielle congénitale héréditaire.
Des exemples de races ayant la mutation sw (Extreme White): Dalmatien, Bull terrier, Staffordshire terrier, Boxer, Bouvier australien.
La prévalence de la surdité (unilatérale + bilatérale) chez les chiens de ces races est élevée [29] : 29% chez le Dalmatien, 20,4% chez le Bull terrier blanc (contre seulement 1,3% chez le Bull terrier coloré), 18 à 21% chez le Boxer blanc [31], 14,5% chez le Bouvier australien ou 12,3% chez le Setter anglais.
Les mutations sur MITF n'expliquent cependant pas tout. Une grande variété de gènes pouvant être responsables de la surdité ont été étudiés, mais aucune relation probante n'a pu être établie [26].
Quant aux polymorphismes du gène MITF produisant le blanc envahissant (Extreme White sw), les tests génétiques disponibles dans le commerce ne permettent pas de les identifier. Ils détectent la présence de l'insertion SINE correspondant à l'allèle sp (Piebald), mais n'évaluent pas les différents polymorphismes de longueur du promoteur de MITF-M. Leur caractéristique, associée à l'insertion SINE, provoquent le blanc extrême (sw) que l'on retrouve dans les races ayant une prévalence élevée pour la surdité.

 

Introduction :

La pigmentation chez les mammifères est un processus complexe qui est progressivement décrypté par les généticiens.
Plus de 125 gènes distincts sont connus pour réguler directement ou indirectement la pigmentation. Des mutations intervenues sur certains de ces gènes ont apporté une grande diversité de pigmentations, mais aussi, parfois, des problèmes de santé, comme la surdité dans certaines races ayant un manteau à prédominance blanche : Dalmatien, Bull terrier ou Boxer blanc par exemple.

 

Défaut de pigmentation:

En 1951, le Dr Waardenburg décrivit pour la 1ère fois une malformation oculo-dermato-auditive chez l'être humain faisant apparaître des troubles de la pigmentation (mèche blanche frontale ; hétérochromie irienne, iris bicolore, coloration bleu saphir des yeux), et parfois une surdité neurosensorielle. Cette atteinte d'origine génétique est connue depuis sous le nom de syndrome de Waardenburg. D'autres formes seront ensuite découvertes. Les progrès de la biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence des anomalies génétiques spécifiques de ces différents sous-types.
La surdité est l'élément le plus grave du syndrome de Waardenburg. Différents mutations ont été découvertes, dont une sur le gène microphtalmia associated transcription factor (MITF) qui est responsable de 20% des cas de syndrome de Waardenburg de type 2.

MITF est un gène est bien connu chez nos chiens : Il est associé aux panachures blanches dont l'étendue varie en fonction des mutations qui sont présentes sur ce gène (plus d'infos, cliquez ici).
Quelle relation peut-il y avoir entre les mutations sur MITF et les problèmes de surdité rencontrés chez le chien? Nous allons essayer d'y voir plus clair !

 

 

Rappels utiles :

  • Locus :
    On appelle locus (pluriel = loci) l'emplacement occupé par un gène sur un chromosome.
  • Allèles :
    Les allèles sont les différentes formes, suite à mutations, que peut prendre un même gène.
    Un allèle, par rapport à un autre allèle, peut être: dominant, récessif ou codominant.
    Les généticiens désignent généralement les allèles par une lettre de l'alphabet.
  • Hétérozygote :
    Un caractère est dit hétérozygote si les 2 allèles situés sur un même locus sont différents.
  • Homozygote :
    Un caractère est dit homozygote si les 2 allèles situés sur un même locus sont identiques
  • Mélanocytes :
    Les mélanocytes ont des propriétés similaires aux neurones. Ils produisent des granules pigmentés riches en mélanines : Les mélanosomes qui pigmentent peau, poils ou plumes des vertébrés. Situés dans le derme ou dans l'épiderme, ils sont aussi présents dans l'œil (iris, rétine), l'oreille interne (cochlée, strie vasculaire, organe vestibulaire, sac endolymphatique), l'épithélium digestif ou dans le cerveau au niveau des leptoméninges.

 

Anatomie et histologie de l'oreille

L'oreille se divise en trois parties : externe, moyenne et interne.
Elle capte et amplifie une vibration sonore qui va être transformée par l'oreille interne, et plus précisément par la cochlée, en impulsions bioélectriques (transduction mécano-électrique) destinées au système nerveux central.

 

L'oreille interne :

La cochlée, organe de l’ouïe, est un labyrinthe constitué de membranes isolant 3 compartiments en forme de tubes enroulés en hélice dont le diamètre des spires va en décroissant.
La spirale ainsi constituée fait 3 tours 1/4 chez le chien, pour un diamètre basal d'environ 4 mm et une hauteur totale d'environ 7mm.
2 de ces compartiments communiquent entre-eux au sommet de la cochlée (l'apex) par un point de jonction appelé l'hélicotrème.
Les 2 compartiments ont pour nom la rampe vestibulaire en haut (en bleu sur le schéma ci-dessous), la rampe tympanique en bas (en violet sur le schéma ci-dessous). Le fluide qui les remplit s'appelle la périlymphe.
Le 3ème tube, central, s'appelle le canal cochléaire (en vert sur le schéma ci-dessous), est rempli d'un liquide, l'endolymphe, et de cellules cillées souples.
La rampe vestibulaire est en communication avec la fenêtre ovale (arrivée des sons depuis le canal auditif et le tympan), la rampe tympanique communique avec la fenêtre ronde.
L'orientation des fenêtres et le mouvement du liquide périlymphatique expliquent l'absence d'échos sonores.

L'énergie véhiculée par l'onde sonore est transmise par la fenêtre ovale à la périlymphe et se propage dans la rampe vestibulaire. Elle va, de manière sélective dépendant de la fréquence de l'onde, faire vibrer la membrane souple (membrane de Reissner) de séparation du canal cochléaire. L'apex cochléaire (au sommet de la cochlée) code les fréquences les plus basses, le tour basal les fréquences les plus élevées.
La vibration transmise à l'endolymphe du canal cochléaire va mettre en mouvement les cellules cillées (organe de Corti) qui vont transmettre un signal bioélectrique aux terminaisons nerveuses auxquelles elles sont raccordées.
Les cellules ciliées détectent des mouvements de la taille d'un atome et répondent en une dizaine de microsecondes.
Leur amplitude de mouvement est de l'ordre du nanomètre (0,000 001 cm), de 0,3 nm à 20 nm pour des cellules ayant une taille de l'ordre de 500 nm.
Le signal est transmis sous forme d'influx nerveux au cerveau par l'intermédiaire du nerf auditif, fait de 30000 fibres.
La transduction des vibrations sonores en influx nerveux est rendue possible par la différence de composition ionique et de potentiel électrique (+80mV) qu'il existe entre les 2 fluides que sont l'endolymphe et la périlymphe.
Le mouvement des cils provoque une variation du potentiel intracellulaire des cellules ciliées déclenchant la sécrétion de neurotransmetteurs.

L'audition est ainsi décomposée en 2 phases :
Une phase pendant laquelle les sons se propagent par l’air au sein de l’oreille externe, moyenne puis interne. C'est la phase de conduction.
Une seconde phase qui va voir l'énergie mécanique transformée en énergie électrique : c'est la transduction nerveuse. Un rôle assuré par la cochlée.
Une 3ème étape étant l'acheminement du signal électrique au cerveau par le nerf auditif.

 

Les surdités congénitales héréditaires :

La prévalence globale de la surdité, quelle que soit sa cause, héréditaire ou acquise, serait comprise entre 0,1 à 3% chez le chien.
Des chiffres à moduler selon les formes de surdité qui sont nombreuses.
Héréditaire ou acquise, congénitale ou d'apparition tardive, neurosensorielle ou liée à un défaut de conduction :
Les conséquences sont identiques alors que les causes sont très différentes.
Par exemple : La presbyacousie est une surdité neurosensorielle acquise d'apparition tardive et courante puisque liée au vieillissement normal de l'oreille.
Nous nous attacherons plus particulièrement aux surdités congénitales héréditaires dont une des formes touche les races dont le blanc est un des traits de pigmentation du manteau.

Prévalence de la surdité congénitale chez certaines races de chiens [1] [2] [29].

  Surdité (%)
Race Panel étudié Totale Unilatérale Bilatérale
Dalmatien 5009 30% 22% 8%
Bull Terrier blanc 362 20,4% 18,2% 2,2%
Bull Terrier coloré 313 1,3% 1,3% 0
Setter Anglais 705 12,3% 10,2% 2,1%
Cocker anglais partielement coloré 1510 5,6% 4,8% 0,8%
Cocker anglais couleur unie 69 1,4% 1,4% 0
Bouvier Australien 559 14,5% 11,6% 2,9%

 

Des chiffres sans équivoque quant à une relation entre pigmentation blanche et atteinte auditive, tout comme existe la même relation chez la souris blanche ou chez l'être humain avec le syndrome de Waardenburg.

 

Histologie :

Deux types de dégénérescence affectent le labyrinthe membraneux de l’oreille interne :
1- L’atrophie primitive de l’organe spiral (NE ou Neuro Epithelial pathology en anglais).
Les cellules ciliées cochléaires dégénèrent, mais la strie vasculaire reste intacte.
La surdité est bilatérale, tardive et sans relation avec la pigmentation.
La strie vasculaire n'étant pas touchée, un potentiel endocochléaire peut persister dans le canal cochléaire.
Ce type de surdité congénitale n'est pas lié à la pigmentation blanche et a été décrit chez le Doberman, ou signalées dans d'autres races comme le Beagle, l'Akita, le Berger allemand, et, peut-être, chez le Terrier tibétain [15] et le Shropshire terrier. Cette pathologie a également été rapportée chez la souris, le cobaye et l'être humain [10].
Le séquençage de l'ADN de 59 Pointers [9][14] , dont la moitié touchés par la surdité, a permis de mettre en évidence une mutation sur le gène CDH23.
Cela semble être le premier gène de la surdité confirmée identifiée chez les chiens.

2- La dégénérescence cochléo-sacculaire terminale (CS Cochleo-Saccular en anglais).
Aussi appelée dysgénésie de Scheibe [30], cette pathologie est due à l'absence de mélanocytes dans la strie vasculaire située sur la paroi externe du canal cochléaire, entrainant la dégénérescence des cellules ciliées et l'effondrement de la membrane de Reissner.
La surdité est précoce, souvent unilatérale (mais peut affecter les deux oreilles) et est en relation avec la pigmentation blanche. Aucun potentiel endocochléaire n'existe. La dégénérescence est généralement liée à l'absence des mélanocytes de la strie vasculaire et, par conséquent, peut être associée à la pigmentation. Les pathologies de type CS ont été rapportées chez le chat blanc, le Dalmatien [11], et d'autres races de chiens [12][13], le vison blanc, des mutants de souris, et le syndrome de Waardenburg, chez l'homme [10].
Cette forme, congénitale et héréditaire, nous intéresse particulièrement puisqu'elle est liée à la pigmentation blanche qui est déterminée par le patrimoine génétique de l'animal.

L'allèle récessif Extreme White (sw), du gène MITF, responsable des panachures blanches envahissantes, et l'allèle dominant Merle (M), du gène PMEL17 (ou SILV), responsable de la couleur Merle, sont associés à la surdité héréditaire congénitale chez le chien.
La surdité se développe dès l’âge de 3 à 4 semaines quand la vascularisation de la cochlée (strie vasculaire) dégénère.
La strie vasculaire est située du côté externe du canal cochléaire et produit l'endolymphe, le liquide remplissant le canal cochléaire dans lequel baignent les cellules ciliées (en vert sur le schéma ci-dessous).
En outre, elle maintient en permanence l'équilibre ionique de l'endolymphe (homéostasie). Cette caractéristique électrique est indispensable au fonctionnement des cellules neurosensorielles et permet la transduction des vibrations sonores en influx nerveux.
La strie vasculaire est une structure épithéliale complexe composée de trois couches de cellules : la couche marginale, la couche
intermédiaire qui contient les mélanocytes et la couche basale.
Le rôle exact des mélanocytes au niveau de la strie vasculaire cochléaire n'est pas élucidé à ce jour.
La mélanine ne semble pas être indispensable à une audition normale puisque les albinos, qui possèdent des mélanocytes viables amélaniques, n’ont pas de troubles de l’audition.

Par contre, en l'absence de mélanocytes, la strie vasculaire est anormalement fine, aucun potentiel endocochléaire n'est généré empêchant la transduction des sons. La membrane de Reissner s'affaisse, aboutissant à la destruction de l'organe de Corti. [4]

En l'absence de mélanocytes (figure de droite), nous constatons :

  • 1 - Atrophie de la strie vasculaire,
  • 2 - Effondrement de la membrane de Reissner,
  • 3 - Atrophie de la membrane tectoriale qui s'est rétractée dans le tunnel spiral interne et qui peut s'y calcifier,
  • 4 - Atrophie de la membrane basilaire,
  • 5 - Dégénérescence de l’organe de Corti.

Chez le chien, le conduit auditif s’ouvre vers les 12-14ème jours et le système auditif est fonctionnel dès le 20ème jour.
En cas de dégénérescence cochléo-sacculaire terminale (CS), le processus dégénératif est achevé à l’âge de 5 semaines.
Quelques mois plus tard les cellules du ganglion spiral commencent à disparaître.

 

Nombreuses sont les études qui ont été réalisées chez le Dalmatien.
Si des milliers de chiens ont été étudiés, les conclusions ne s'imposent pas pour autant.
Différentes études réalisées depuis 1992 donnent une prévalence pour la surdité unilatérale allant de 9,4% à 21,9% et de 5% à 8,1% pour la surdité bilatérale.
Aucune corrélation avec le sexe n'a été mise en évidence.
Aucune corrélation n’a pu être faite entre les caractéristiques des spots (autrement dit, une faible surface des spots de pigmentation) et la surdité.
Par contre, une corrélation avec 1 ou 2 yeux bleus est évidente, presque toutes les études en font la remarque.
Le Professeur Strain (Université de Bâton Rouge, Louisiane) a effectué des études statistiques sur de grands échantillons qui ont mis en évidence les résultats suivants [2] :

  • Les 2 parents ont les yeux bruns : 73% des chiens n'ont pas de problème de surdité - 21% ont une surdité unilatérale - 7% ont une surdité bilatérale
  • Parent à oeil brun x parent à oeil bleu : Le pourcentage de chiens normaux tombe à 49% - celui des chiens ayant une surdité unilatérale passe à 33 %. Quant aux animaux ayant une surdité bilatérale, elle fait plus que doubler à 18%.

Ces résultats sont logiques :
Des yeux bleus et moins de taches pigmentées sur la tête signifient que peu de mélanocytes s'y sont développés, entrainant, de fait, un risque accru d'absence de mélanocytes au niveau de la strie vasculaire de l'oreille interne.

Pour autant, si les panachures sont sous dépendance génétique, tout autant que des yeux bleus, leur étendue, forme, et répartition relèvent de l'inconnue, du hasard, ou de l'action d'autres gènes que le seul facteur de transcription MITF.
Tous les Dalmatiens sont homozygotes pour une forme mutée de MITF que l'on peut relier à l'allèle sw (Extreme White).
(Nota : Le Dalmatien possède une forme particulière de la mutation sw et qui lui est propre).
Pourtant, la surdité, même si elle est importante, n'est pas un caractère dominant de la race. Un mariage entre 2 Dalmatiens à l'audition normale peut donner naissance à des chiots sourds. Il n'y a pas non plus de transmission de la surdité selon une forme récessive puisque 2 Dalmatiens sourds ne donnent pas obligatoirement naissance à des chiots sourds.
Il y a bien une raison héréditaire puisque, selon les statistiques du Professeur Strain, le risque de surdité bilatérale est plus que doublé (de 7% à 18%) si un des parents a les yeux bleus. Ce qui donne du sens à un mode de transmission polygénique [8].

D'autres races sont atteintes de surdité neurosensorielle congénitale héréditaire :
Catahoula leopard dog [33] : 69%, mais la population étudiée est trop faible pour donner un résultat fiable (n= 50) et la race a une particularité par rapport au gène Merle (voir plus bas).
Bull terrier blanc 19%
Bouvier australien 12,6%. Génétiquement proche du Dalmatien pour la pigmentation, le Bouvier australien est homozygote pour la mutation sur le gène T (Ticking).
Jack Russell terrier 13%, mais la population étudiée est trop faible pour donner un résultat fiable (n= 84)
Setter anglais 14,3% (n=530), mais une étude plus large (n= 3656) donne un résultat de 8%
Cocker anglais 6,8%

La génétique vient à notre secours :

La mutation Merle a été identifiée et localisée sur le chromosome canin n° 10 en 2006 par Leigh Anne Clark (Texas A&M University) [6].
Les mutations responsables des panachures chez le chien ont été identifiées et localisées sur le chromosome canin N°20 en 2007 par Elinor Karlsson (Broad Institute, Harvard & MIT) [7]
Les travaux entrepris par Elinor Karlsson ont ensuite été poursuivis par Izabella Baranowska Körberg et Elisabeth Sundström (Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden) [3]

La pigmentation mélanique est génétiquement prédéterminée (Plus d'informations, consultez cette page Et la couleur fut) :

Le développement de la face débute le 17ème jour de gestation chez le chien avec la migration des cellules des crêtes neurales.
Les mélanoblastes vont migrer à partir de la crête neurale selon un axe dorso-latéral puis vont proliférer, se différencier et coloniser des tissus comme la peau, bien sûr, mais aussi des muqueuses, les méninges, l’oreille interne, l’arbre trachéo-bronchique, l’uvée, les glandes parathyroïdes et le coeur.
La différenciation des mélanoblastes en mélanocytes passe par l’acquisition de dendrites et la capacité à produire de la mélanine dans les mélanosomes.
De nombreux gènes, MITF, SOX10, PAX3 pour les principaux, interviennent dans ce processus. Les souris homozygotes mutées pour le gène MITF sont dépourvues de pigmentation (pelage blanc) et présentent une microphtalmie.
Ces gènes sont exprimés séquentiellement par les mélanoblastes au cours de leur différentiation.

 

Un gène dénommé MITF (Microphtalmia Associated Transcription Factor)

Le génome est composé de plusieurs milliers de gènes. Une interrogation fondamentale demeure : quels sont les mécanismes qui orchestrent dans l'espace et dans le temps l'expression de tous ces gènes ?
Les docteurs Jacob et Monod (Nobel de physiologie/médecine en 1965) proposèrent l'existence d'un messager contrôlé par un mécanisme biochimique servant d'intermédiaire entre les gènes et les protéines. Ils proposèrent l'existence d'un mécanisme agissant sur les gènes à la manière d'un interrupteur.
Plus tard, c'est grâce au développement constant de nouvelles technologies de plus en plus performantes en biologie moléculaire que la structure des gènes et les différents éléments biochimiques qui interagissent avec ces derniers ont été identifiés.
L'ADN est le support de l'information génétique qui est transmise de génération en génération.
Cette information génétique permet la synthèse de protéines mais elle ne se fait pas directement.
L'ADN doit être transcrit en ARN messager (ARNm) qui lui, sera être traduit en protéine. C'est le messager imaginé par les Dr Jacob et Monod.
L'interrupteur imaginé par les Dr Jacob et Monod sera aussi découvert. C'est une image théorique. Il existe des centaines d'interrupteurs (Il en existe plus de 2000 chez l'être humain), et ils ont des capacités bien plus étendues que celles d'un simple interrupteur. Ils induisent, facilitent, nuisent ou inactivent la transcription des gènes : Ce sont les facteurs de transcription.

 

La transcription :

Un promoteur, ou séquence promotrice, est une courte séquence d'ADN, généralement situé en amont d'un gène, sur laquelle se fixe l’enzyme qui effectue la transcription (copie de l'ADN en ARN pour être exporté hors du noyau de la cellule et être transformé en protéine). Le promoteur est indispensable au fonctionnement d’un gène. C'est à partir de cette séquence que la transcription est initiée. Le code ADN du gène va être transcrit pour produire une protéine. On dit qu'il s'exprime.
Les facteurs de transcription se fixent spécifiquement sur leurs cibles au niveau du promoteur du gène. L'expression d'un gène peut être régulée par plusieurs facteurs de transcription. Un facteur de transcription peut réguler plusieurs gènes... Un gène contrôlé par un facteur de transcription peut coder pour une protéine...elle-même facteur de transcription !
Les facteurs de transcription sont composés de deux domaines distincts : l’un est nécessaire à la liaison à l’ADN et l’autre pour l’activité transcriptionelle [Carey et Smale, 2000]. Des mutations dans les promoteurs affectent le niveau d'expression du ou des gènes qu'ils contrôlent.

Observation au microscope de la transcription de l'ADN
Séquence d'ADN en cours de transcription : Dans cette structure, dite en arbre de Noël, l'ADN en ligne centrale constitue le tronc de l'arbre et les branches qui en partent sont autant de molécules d'ARN en cours de synthèse.
D'après une image :
fr.wikipedia.org


MITF régule l’expression des gènes codant pour les trois principales enzymes de la mélanogenèse.

Il existe 9 formes de MITF, nommées A, J, C, Mc, E, H, D, B et M. Ces 9 formes sont générées à partir de promoteurs différents, alors que le reste de la protéine est commun aux différentes formes (isoformes). Chaque isoforme va s'exprimer dans des tissus différents.
MITF est un facteur de transcription essentiel pour la différenciation, la survie et la prolifération des cellules pigmentées chez les vertébrés.

La forme MITF-M est spécifique de la lignée mélanocytaire.
MITF est capable de réguler de manière spécifique l’expression de nombreux gènes intervenant dans la pigmentation, la différenciation ou le développement des cellules du lignage mélanocytaire.
MITF intervient également dans la régulation de l’expression des gènes de la pigmentation situés plus en amont dans le but d’amplifier la stimulation de la mélanogénèse. Par exemple, MITF a la capacité d’induire l’expression du gène MC1R (voir locus E) d’environ 5 fois (Aoki and Moro 2002).
MITF régule l'expression des gènes TYR, TRP1, DCT, MC1R, MATP, OA1, SLUG, PMEL17 (SILV -> bleu-merle), KIT
Une quantité/activité minimale de MITF est nécessaire pour la survie des mélanoblastes. Nous verrons ci-dessous que l'activité de MITF peut être considérablement réduite, jusqu'à 4 fois, en présence de mutations.

Suite au génotypage de Boxers fauves et blancs, puis de Boxers et de Bull terriers, 2 polymorphismes localisés dans le promoteur M du gène MITF ont été identifiés.
Il s'agit de l'insertion d'une séquence répétée de type SINE (Short Interspersed Nuclear Element) localisé environ à 3200 kb en amont du promoteur et d'un polymorphisme de longueur sur une région de 31-35 paires de bases, localisé à 100 pb en amont de ce même promoteur.
Tous les Boxers et Bull terriers blancs possédaient 2 copies du gène MITF avec l'insertion du SINE et un polymorphisme de longueur de 35 paires de bases ; les chiens unis, 2 copies du gène MITF sans l'insertion du SINE et un polymorphisme de longueur de 31 paires de bases.

L'allèle sw chez le Boxer et le Bull terrier pourrait être représenté par la combinaison de ces 2 polymorphismes. L'analyse de ces polymorphismes a porté également sur quelques autres races de chiens, en particulier le Dalmatien.
Le génotypage de 25 Dalmatiens a mis en évidence la présence à l'état homozygote de l’élément SINE ainsi qu’une région de polymorphisme spécifique à la race de 32 paires de bases (KARLSSON et al., 2007) [7].

Les différentes mutations de MITF combinent leurs effets et provoqueraient le blanc extrême (sw).

Des chercheurs de l'université d'Oxford ont montré que MITF-M est capable de jouer une multitude de rôles dans les mélanocytes, allant de l'apoptose (mort cellulaire) à la prolifération, en fonction de son niveau d’expression (Carreira et al.,2006; Wellbrock et al.,2008)[16].

C'est l'hypothèse émise par Izabella Baranowska Körberg et al. qui a poursuivi les travaux réalisés par Elinor Karlsson [3].
Les recherches ont porté sur 4 mutations aptes à produire l'allèle sw.
Toutes identifiées par E.Karlsson en 2007 [7], Izabella Baranowska Körberg a essayé de déterminer l'expression génétique de MITF-M en fonction des différentes hypothèses données par ces mutations :
- Les 2 principales mutations identifiées par E.Karlsson : SINE et Length polymorphism (Lp) présentées ci-dessus.
- Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism : type de polymorphisme de l'ADN dans lequel deux chromosomes diffèrent sur un segment donné par une seule paire de bases) situé entre les 2 mutations SINE et Lp. Les auteurs de l'étude le nommeront SNP#21*
- La 4ème mutation n'est pas localisée sur MITF-M, mais sur l'isoforme MITF-1B (tout proche de MITF-M) et consiste en une suppression de 12 paires de bases (Exon1B_del).

Les scientifiques ont voulu connaître le niveau d'implication de chacune des mutations sur l'expression génétique de MITF-M.
Ils ont pu mesurer par bioluminescence (utilisation du gène de la luciférase [17]) la capacité de transcription de MITF-M en fonction de ses différentes mutations.


L'activité transcriptionnelle de MITF-M a ainsi pu être évaluée en fonction des différents scénarii étudiés.
Elle est reportée sur l'histogramme "Activité transcriptionnelle de MITF-M" présenté ci-dessus.
La ligne 1 correspond au blanc extrême (extreme white ou sw) rencontré chez le Boxer, le Bull terrier ou le Dalmatien.
Elle montre une activité minimale de MITF-M.
La ligne 6 correspond au type sauvage du gène sans aucune mutation. Le phénotype est alors un manteau entièrement coloré (Solid ou S). L'activité de MITF-M est maximale.

Si elles sont comparées individuellement, la mutation Lp (ligne 5 Lp muté vs ligne 6 Lp normal) a un impact sur l'activité de MITF-M bien plus important que la mutation SINE (ligne 4 Lp normal sans SINE vs ligne 2 Lp normal avec SINE).
Dans le 1er cas, l'activité du promoteur est réduite de 40%. Dans le second cas, l'activité du promoteur est réduite de 20 à 25%.

Par contre, les deux polymorphismes semblent influencer l'activité transcriptionnelle de manière additive conduisant à une différence significative de 4 fois entre l'échantillon 1 mimant l'allèle blanc extrême (sw) produit par la présence des 2 mutations SINE_LpWhite et l'échantillon 6 mimant l'allèle Solid (S) sans mutation (no SINE_LpSolid)

La 3ème mutation (SNP#21) ne semble pas influer sur l'activité du facteur de transcription.
La 4ème mutation, une suppression de 12 paires de bases sur l'exon 1B, n'a pas été étudiée parce que la fonction de cet exon est mal connue.
Cette mutation semble être systématiquement présente chez les chiens blancs et piebald, mais absente chez les chiens de couleur uniforme ou de panachure irlandaise (si). Elle est également absente ou rare chez le loup.
Cette constatation suggère que la suppression de 12 pb dans l'exon 1B peut très bien affecter la fonction MITF au cours du développement des mélanocytes. Ainsi, l'étendue des taches blanches chez les chiens sw (Extreme White) et sp (Piebald) peut être due à l'effet combiné des mutations affectant la transcription MITF-M et une mutation dans l'exon codant 1B.

Les scientifiques font cette conclusion :
Cette étude a fourni une preuve génétique et fonctionnelle forte que le polymorphisme de longueur (Lp) dans le promoteur MITF-M est l'un des polymorphismes causals. Il est celui qui entraine la plus forte diminution d'activité de MITF-M. C'est la conjonction des polymorphismes, notamment les 2 principaux qui avaient été ciblés par Elinor Karlsson en 2007, qui influencent l'activité transcriptionnelle de manière additive, entrainant de ce fait l'apparition des taches blanches chez les chiens. L'expression de MITF est réduite de 35% jusqu'à 75% selon les mutations présentes chez l'animal. Ce qui donne l'éventail des panachures connues allant de la panachure irlandaise (si) au blanc envahissant Extreme White (sw).

 

Le gène Merle :

Merle est un patron de couleur caractérisé chez le Colley, ainsi qu'une dizaine d'autres races : Berger Australien, Shetland, Catahoula, Cardigan Welsh Corgi, Dachshund, Dogue Allemand, Chihuahua, American Pit-Bull, American Staffordshire terrier, Beauceron, Border Collie, Koolie, Poodle, Berger Pyrénéen, Bobtail, Cocker, Chien de Pomeranie, Mudi et le chien courant norvégien (Dunker hound).
Des études génétiques réalisées par Leigh Anne Clark en 2005 [23] ont permis d'en connaître la cause :
Il s'agit d'une mutation du gène SILV (Silver in mice) sur le chromosome canin 10 (CFA10).
Ce gène code pour un type spécifique des mélanocytes I glycoprotéine transmembranaire (Pmel17) qui joue un rôle important dans l'organisation structurelle des prémélanosomes.
Le séquençage du gène merle chez les chiens sourds n'a montré aucune autre mutation dans le gène. Il n'y a pas d'explication pour l'association entre la surdité et la pigmentation due à la mutation merle [26].

Le merle cryptique :

La mutation a une particularité : Son extrémité est composée d'une base azotée, l'Adénine (A), de longueur variable (voir à ce sujet la page consacrée au bleu-merle, cliquez ici), et appelée queue Poly-A.
Une longueur minimale de 90 à 100 répétitions d'adénine est nécessaire pour provoquer l'expression du phénotype merle. Trop courte (<65), la queue poly-A produira alors un merle "cryptique". Il ne possède pas le phénotype Merle, mais pourra produire des descendants Merle [28]. L'expression "merle fantôme" est également utilisée et est plus parlante que "merle cryptique".


George M. Strain [25] mentionne un tel cas dans une étude sur la surdité et l'allèle merle et le génotypage de 2 Bergers australiens. Une chienne était MM, alors que son père était Mm et la mère, non génotypée, était de phénotype tricolore. La chienne MM a produit 4 chiots : 2 bleu-merle et 2 tricolores.
Si elle avait été réellement double-merle, elle aurait obligatoirement donné naissance à 4 chiots bleu-merle (hétérozygotes normaux Mm).
En conséquence, l'un des 2 allèles merle (M) de la chienne devait être cryptique avec une queue poly-A tronquée (nous l'appellerons M ') et les 2 tricolores auxquels elle a donné naissance devaient aussi porter l'allèle merle cryptique M' et étaient de génotype M'm.
Sans génotypage, les études de chiens porteurs de merle peuvent conduire à des conclusions erronées.

Le double-merle :

En général, la prévalence de la surdité chez les chiens hétérozygotes pour le Merle est similaire à celle de l'ensemble du monde canin (prévalence globale de la surdité comprise entre 0,1 à 3% chez le chien, quelle que soit sa cause, héréditaire ou acquise). Dans une étude menée par G.M. Strain L.A. Clark [27], et portant sur 153 chiens de couleur merle issus de différentes races et des deux sexes, les résultats ont montré une différence significative entre hétérozygotes (merles normaux) et homozygotes (double-merle) :
- Pour les merles normaux (Mm), 2,7% avaient une surdité unilatérale et 0,9% avaient une surdité bilatérale.
- Par contre, chez les double-merle (MM), 10% étaient unilatéralement sourds et 15% étaient bilatéralement sourds.
Aucune association significative n'a pu être établie avec la couleur des yeux ou le sexe.

Collie double merle de 6 mois. Entièrement blanc, ce jeune chien est sourd et aveugle.
(sources: Dr Gilles Chaudieu, DVM, Dip. ECVO, Chamali&egrave;res, France).
Mâle double merle sourd et aveugle (USA).
Un choix délibéré des éleveurs de ce chien qui ont volontairement fait un mariage Merle x Merle pour obtenir un double merle afin de ne produire que des bleu-merle.

 

Cependant, le double-merle entraîne des problèmes supplémentaires, notamment la microphtalmie qui se traduit par des yeux anormalement petits (et parfois même absents) et souvent non fonctionnels. Pour l'instant, la façon dont le gène merle affecte audition et vision est inconnue. Il ne semble pas interagir avec le gène MITF (Microphthalmia-associated Transcription Factor).


Smooth collie double-merle: il est sourd et aveugle.

De nombreuses races interdisent maintenant le mariage Merle x Merle. Une sage décision dans le respect de la santé animale dont nous ne pouvons que nous réjouir.

 

 

Le gène Arlequin :

En 2011, Leigh Anne Clark et son équipe publient les résultats de leurs travaux réalisés sur la cause d'une coloration particulière du Dogue Allemand appelée Arlequin [22].
Le séquençage de l'ADN de Dogues allemands a permis d'identifier une zone dans laquelle tous les Dogue Allemands arlequin sont hétérozygotes pour un haplotype commun. Cette zone contient un seul gène du nom de PSMB7 (Proteasome Subunit, Beta Type, 7). Un complexe macromoléculaire réunissant un grand nombre d’activités de dégradation de protéines endommagées. Une action nécessaire au sein de l'organisme qui intervient dans de nombreux cycles biologiques allant de la réparation de l'ADN à l'apoptose ou au cycle de vie des cellules.
Le système ubiquitine-protéasome est la voie primaire de dégradation des protéines anormales qui sont, dans un premier temps, "marquées" par ajout de molécules de reconnaissance comme les ubiquitines. Ce qui permettra à la cellule de les identifier et au protéasome de les dégrader en acides aminés. Les acides aminés seront ainsi recyclés en vue de la synthèse de nouvelles protéines ou seront métabolisés pour fournir de l’énergie à la cellule.
La mutation consiste à la substitution de la thymine (T) en position 146 du gène par une guanine (G). Cette mutation (c.146 T>G) se situe dans l’exon 2, une région codante du gène.
Le polymorphisme c.146T>G a ensuite été recherché chez 247 Dogues Allemands et 104 chiens d'autres races ne présentant pas de robe arlequin.
Il n'a été retrouvé que chez les Dogues Allemands arlequins, ce qui valide celle mutation (c.146 T>G) comme étant l'allèle H chez le Dogue Allemand.
La simulation des conséquences de cette substitution sur la fonction de la protéine avec un logiciel en ligne a prédit une probabilité de 98% pour que la fonction de la protéine soit altérée [21].
L’homozygotie H/H est létale tôt dans l’embryogénèse (Sponenberg, 1985).
Pour que la mutation sur le gène PSMB7 puisse s'exprimer, une seconde condition est nécessaire : Le chien doit être Merle (M/m).
Sans la mutation merle, un Dogue Allemand porteur de la mutation Arlequin n'exprimera pas cette couleur.

Interaction entre les mutations Merle (SILV) et Arlequin (PSMB7) :

L’allèle M code une protéine SILV anormale qui est probablement identifiée et dégradée par le complexe ubiquitine-protéasome.
Les protéines anormales éliminées, alors que celles qui sont normales (allèle m) restent, donneront la couleur de fond diluée.
Avec la mutation sur PSMB7 (allèle H), la dégradation des protéines SILV anormales ne se fait plus, ou de manière incorrecte.
Ce qui se traduit par une absence de pigmentation totale dans les zones où l’allèle M code une protéine SILV anormale [21].
La relation entre mutations M et H ne semble pas être établie à ce jour.
Deux hypothèses sont avancées pour expliquer cette absence de pigmentation, en l’absence de protéasome efficace :
- les protéines SILV mutées s’accumulent et ont des effets toxiques sur les mélanocytes, ce qui empêche la synthèse de pigments,
- les protéines SILV mutées, en s’accumulant, forment des multimètres avec les protéines normales, ce qui empêche la formation de la matrice fibrillaire nécessaire au dépôt d’eumélanine dans les eumélanosomes [21].

La génétique est sûre, le phénotype qui en découle ne l'est pas toujours :

3 robes proches, mais des conséquences importantes en terme d'audition et de vision pour deux d'entre-eux : Le double-merle et le double-merle arlequin.


De gauche à droite: Dogue allemand arlequin (MmHh), double-merle (MMhh) et double-merle arlequin (MMHh)

 

PSMB7 et surdité :
"Direct mutation of the proteasome has not previously been associated with pigmentary traits; however, the abnormal processing and/or trafficking of mutant proteins by the ubiquitin proteasome system is hypothesized to play a role in hypopigmentary diseases such as oculocutaneous albinism" [22]
PSMB7 n'a pas de relation directe avec la pigmentation, et n'accroît pas le risque de surdité causé par un défaut de mélanocytes. [22][26]
Cependant, le traitement des protéines anormales (produites par une mutation sur la tyrosinase, enzyme clé de la synthèse de mélanine et donc de la pigmentation de la peau) par le système ubiquitine-protéasome jouerait un rôle dans les maladies liées à l'hypopigmentation tels que l'albinisme oculo-cutané. Cette mutation sur la tyrosinase favorise l’élimination de l’enzyme par le protéasome et donc génère l’absence de pigmentation des cheveux, des yeux et de la peau chez les albinos [24].

 

Le miroir déformant de multiples causes provoquant la surdité.

Border Collie :
Les marques blanches sont omniprésentes chez le Border Collie. Il porte les mutations sur MITF, si et sp, et est sous dépendance des surdités congénitales héréditaires, notamment sous la forme CS liée à la pigmentation blanche. Une étude rétrospective (1994 - 2002) réalisée sur 2597 Border Collies anglais a révélé que 4,5% des chiens testés avaient un défaut d'audition : 2,3% unilatéral et 2,2% bilatéral [18].
Des chiffres inquiétants alors que la prévalence globale de la surdité serait comprise entre 0,1 à 3% chez le chien.
La conclusion étant que l'association entre une surdité congénitale et la pigmentation liée au gène merle était démontrée (Conclusions and Clinical Importance : Associations between CSD and pigmentation patterns linked to the merle gene were demonstrated for Border Collies.).
Quelques années plus tard, une forme d'apparition tardive de la surdité a été découverte chez le Border Collie. L'étude de 48 Borders a mis en évidence une cause génétique pour une surdité apparaissant vers 3 à 5 ans. Après plusieurs expériences complémentaires de contrôle des résultats, les chercheurs ont identifiés des variantes dans les gènes USP31 et RBBP6 (USP31 a également été démontré réguler l'activation du NF-kB; déficit NF-kB est associée à des niveaux accrus d'apoptose cochléaire et perte auditive) [19].

En écartant les adultes de l'étude anglaise, sur 2239 chiots, il y a 0,5% de surdité bilatérale et 2,3% de surdité unilatérale. Des chiffres qui rentrent dans la norme, d'autant plus que 25% des chiots sourds sont de couleur Merle et que les mariages double-merle sont fréquents.


Photo de gauche: chiots Border collies de génotype probable sp/sp - Photo de droite: Border Collie double-merle (il est sourd)

 

Australian Cattle Dog, ou Bouvier australien :

Le Bouvier Australien (Australian Cattle Dog) figure parmi les races les plus touchées par la surdité neurosensorielle congénitale héréditaire en liaison avec la pigmentation blanche.
Une étude, réalisée en 2012 par Susan F Sommerlad et ses collaborateurs [20], a porté sur 899 Bouviers australiens.
La prévalence de la surdité parmi les 899 chiens était de 10,8%, dont 7,5% unilatéralement et 3,3% bilatéralement.
Chez les chiens avec un masque facial, la prévalence de la surdité globale est de seulement 4,4% (3,1% unilatéralement et 1,3% bilatéralement).
Par contre, chez les chiens sans masque, la prévalence de la surdité globale grimpe à 14,6% (12,4% unilatéralement et 2,2% bilatéralement).
En outre, l'étude montre que la présence de taches pigmentées sur le corps a été associée à un risque réduit de surdité neurosensorielle congénitale héréditaire indépendamment du sexe et de la présence d'un masque facial.

Pigmented body spot [20]
  dogs tested normal hearing unilateral deafness bilateral deafness
None 430 87.4% 9.3% 3.3%
At least one 104 95.2% 3.8% 1.0%

 

Particularité du Bouvier australien :
Le Bouvier australien nait blanc et prend sa couleur définitive en grandissant quelques semaines plus tard. Une caractéristique qui le prédispose à la surdité congénitale.
Le Bouvier australien est génétiquement proche du Dalmatien pour la pigmentation : Il nait entièrement blanc, génotype sw/sw ou avec un patch de couleur, génotype sp/sp ou sw/sp.


Le Bouvier australien, de la naissance (à gauche), à l'âge adulte (à droite)


Un autre gène intervient chez le Bouvier australien : le gène T (Ticking) qui produit de petites taches colorées dans la panachure telle qu'elle a été déterminée par les allèles du locus S.
Le Bouvier australien est T/T et produit, en association avec sw/sw (ou sw/sp, ou sp/sp), de minuscules taches colorées dans toutes les zones blanches. Selon le patron de couleur définitif, les termes mottled ou speckle sont fréquemment utilisés pour définir la couleur obtenue pour ce manteau. La mutation Merle n'existe pas chez le Bouvier australien.

Bien que ce chien paraisse parfaitement coloré, il est génétiquement identique au Dalmatien pour la mutation qu'il porte sur le gène MITF.
Il est soumis aux mêmes risques de surdité que le Dalmatien.
C'est le gène T qui trouble les apparences et produisant un manteau coloré.

Particularité du Catahoula Leopard Dog :
Originaire de Louisiane, ce chien semble être issu des croisements réalisés par les différentes populations ayant habité cette région au fil du temps : Indiens, Espagnols, Français, avec les chiens amenés par les uns et les autres [32].
La coloration de la robe n'est pas un point important chez ce chien dont ce sont, avant tout, les qualités de travail qui sont recherchées.
Le terme Leopard vient du fait que le Merle est très présent chez ce chien, donnant une robe tachetée rappelant celle du léopard. Elle est ainsi déclinée en bleu, gris, noir, rouge ou foie.


La couleur n'étant pas un critère important, et le Merle étant très présent, la population de Catahoulas double-merle est importante.
La mutation Merle est la même que celle des autres races porteuses de Merle [34].
Toutefois, une autre mutation doit interférer avec le gène Merle chez le Catahoula. En effet, nous obtenons des robes différentes de ce qu'il est généralement constaté dans d'autres races lorsque sont accouplés 2 merles. De plus, le merle fantôme est également très fréquent chez le Catahoula.
George M. Strain [33] a étudié 50 Catahoulas : La prévalence était de 27% de surdité unilatérale et 42% de chiens bilatéralement sourds.
La plupart des chiens examinés par le Pr George M. Strain avaient les yeux bleus.
Le panel étudié est toutefois insuffisant pour en faire une statistique fiable.

Catahoula Leopard Dog... Un Merle pas tout à fait comme les autres ?

4 chiots d'une même portée de l'élevage Abney [34]. Leur couleur a été déterminée génétiquement. Aussi surprenant que cela puisse paraître, tous sont Merle ou double-merle.!
1 Double-merle,
2 Merle normal (hétérozygote),
3 Double-merle (probablement fantôme),
4 Merle fantôme.

 

 

 

 

 

 

 

Blanc ne signifie pas obligatoirement sourd. Tout est question de génétique :

German Spitz, Komondor, Samoyède, Shiba Inu, Berger blanc suisse sont des chiens de couleur blanche et pourtant ne sont pas sourds pour autant. Ce sont de faux blancs.


De gauche à droite: German Spitz, Komondor, Samoyède, Shiba Inu, Berger blanc suisse

Chez eux, pas de mutation sur MITF (locus S), ni sur PMEL (locus merle), mais une mutation sur le gène MC1R (locus E). Le gène MC1R permet la formation de pigments noirs ou bruns sur tout le corps. La mutation a l'effet inverse, elle empêche la formation des pigments noirs. L'action de ce gène se limite aux poils et n'affecte pas la truffe, les yeux ni les coussinets ou l'oreille interne. La mutation n'empêche pas la formation des mélanocytes, elle affecte uniquement la production de pigments noirs (phaeomélanine). L'ouïe, pas plus que la vue, ne sont altérées.
Plus d'informations sur le locus E et les bases de la coloration, cliquez ici

Et l'albinisme ?

Les mutations du gène TYR (locus C et ses allèles ca et cb) produisent l'albinisme.
L’albinisme se caractérise par l’absence d’un pigment, la mélanine, dans la peau, les yeux et les poils. Seuls les tissus pigmentés sont touchés.
Il n'y a pas d'association entre l'albinisme et la perte auditive, puisque les mélanocytes sont présents dans la strie vasculaire des albinos.
L’albinisme vient de l’incapacité de convertir la tyrosine (un acide aminé qui est un élément constitutif des protéines) en mélanine, un pigment qui colore la peau, les poils et les yeux. Ce défaut est causé par l’absence d’une enzyme appelée tyrosinase qui est normalement synthétisée par le gène TYR.

 


Conclusions :

L’association surdité, absence de mélanocytes et trouble de la pigmentation est fréquemment rencontrée, aussi bien chez l’animal, que chez l’homme.
Le gène microphtalmia associated transcription factor (MITF) code pour une enzyme de la mélanogénèse impliquée dans la différentiation des mélanocytes. Il est lié à une forme du syndrome de Waardenburg provoquant notamment des troubles de l'audition chez l'être humain [5]
MITF est un facteur de transcription, il régule l'expression de nombreux gènes impliqués dans la pigmentation, dont le gène PMEL17, également connu sous le nom de SILV, dont une mutation est responsable de la couleur Merle. Si les causes de surdité sont nombreuses, les surdités congénitales héréditaires de type cochléo-sacculaire (CS) liées à la pigmentation prennent une importance considérable dans certaines races à manteau majoritairement blanc. L'absence de mélanocytes dans la strie vasculaire du canal cochléaire entraine un effondrement du système auditif interne responsable de surdité unilatérale ou bilatérale dès 3 à 4 semaines de vie.
Les travaux réalisés par Elinor Karlsson en 2007 [7], poursuivis par Izabella Baranowska Körberg et Elisabeth Sundström en 2014 [3] ont mis en évidence différentes mutations sur le gène MITF. Ces mutations correspondent aux allèles si (panachure irlandaise), sp (Piebald) et sw (Extreme White). Les différentes associations de ces mutations (4, dont 2 principales) agissent de manière additive et modulent l'expression de MITF d'un facteur allant de 1 à 4. La plus faible expression de MITF étant liée à une étendue de blanc extrême et à un risque accru d'absence de mélanocytes dans la strie vasculaire de l'oreille interne. Les races concernées sont le Dalmatien, le Bull terrier, ou le Bouvier australien, par exemple. Toutes portent la mutation sw.
Les autres gènes étudiés responsables des patrons de couleur Merle ou Arlequin n'ont pas apporté de réponse quant à un accroissement du risque de surdité. Le double-merle est particulier et le risque de surdité, et de cécité, est bien établi. L'interdiction de mariages Merle x Merle permet d'écarter ce risque.
Aucun lien n'a pu être établi avec le sexe.

Toutefois, ces mutations n'apportent pas de façon satisfaisante des réponses aux causes de la surdité chez le chien.
Dans le cas du double-merle, la cause est bien établie et la quantité d'autres atteintes affectant de tels chiens fait que la liste des races dans lesquelles les mariages risquant de produire le double-merle sont interdits s'allonge au fil des années. Et c'est justifié.
Par contre, le lien entre certaines mutations sur le gène MITF-M et surdité a été démontré récemment par Izabella Baranowska Körberg [3]. Toutefois ces mutations sur MITF-M n'expliquent pas tout.
Le mode de transmission est à ce jour inconnu, il serait probablement polygénique [8].
Le lien entre absence de mélanocytes de la strie vasculaire et surdité est établi, mais il reste à identifier un facteur déclencheur. En effet, alors que tous les Dalmatiens sont de génotype sw/sw (Extreme White), tous ne développent pas une surdité. Elle varie de 8% à 22% selon qu'elle est bilatérale ou unilatérale. Ce qui signifie que 78% des Dalmatiens ayant le même profil génétique pour MITF-M n'ont pas de problème d'audition.

 

 

Références:

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  • [2] STRAIN, G.M. (Louisiana State University), Deafness in Dogs and Cats, cliquez ici
  • [3] A Simple Repeat Polymorphism in the MITF-M Promoter Is a Key Regulator of White Spotting in Dogs
    Izabella Baranowska Körberg et Elisabeth Sundström (Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden), Published: August 12, 2014, cliquez ici
  • [4] Syndromes dysmorphiques
    Par D Lacombe, N Philip (nov. 2013)
    ouvrage traitant des anomalies du développement (dysmorphologie) en langue française
  • [5] http://www.em-consulte.com/en/article/111253
    Le syndrome de Waardenburg
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    Vol 22, N° 7 - août 1999
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  • [7] EK Karlsson et al. Efficient mapping of mendelian traits in dogs through
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  • [8] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4672198/
    No mutations in the SINE or length polymorphism have been demonstrated to co-segregate with deafness. These results, along with the positive association between deafness and blue eyes and the negative association between deafness and patches in Dalmatians, and double masks and body patches in Australian cattle dogs, suggest that a polygenic mechanism may explain deafness, with interactions between MITF-M and another modifying gene determining hearing status in white-spotted dogs. Interestingly, humans with blue eyes may be more susceptible to noise-induced hearing loss than people with darker eyes
  • [9] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378595504002849
    Inner ear histopathology in “nervous Pointer dogs” with severe hearing loss
    Hearing Research Volume 200, Issues 1–2, February 2005, Pages 51–62
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    Principe de l’utilisation du gène de la luciférase de luciole, cliquez ici
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    ENV Maisons Alfort - 2016 - Marie, Gabrielle SIMI
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    mardi 31 juillet 2012 par Michel Démarchez - Directeur du département Recherche du laboratoire Galderma, spécialisé dans la dermatologie.
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    Dr. George M. Strain, Louisiana State University
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  • [31] About White Boxers - West Coast Boxer Rescue - cliquez ici
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  • [33] Catahoula and deafness - cliquez ici
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